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骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路_赵晋

编辑:腰突 内容来源:www.fuxzy.cn 时间:2019-08-25
• 文章导读
骨性关节炎(osteoarthritis,OA)是一种以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病。本病在中年以后多发。国内的初步调查显示,骨性关节炎的总患病率约为15%,40岁人群的患病率为10%-17%,60岁以上则达50%。而在75
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  骨性关节炎(osteoarthritis,OA)是一种以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病。本病在中年以后多发。国内的初步调查显示,骨性关节炎的总患病率约为15%,40岁人群的患病率为10%-17%,

  60岁以上则达50%。而在75岁以上人群中,80%患有骨性关节炎。该病的最终致残率为53%。临床上以关节肿痛、骨质增生及活动受限最为常见。骨性关节炎的发病无地域及种族差异。年龄、肥胖、炎症、创伤及遗传因素可能与本病的发生有关。

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  1、症状和体征

  骨性关节炎主要表现为受累关节的疼痛、肿胀、晨僵、关节积液及骨性肥大,可伴有活动时的骨擦音、功能障碍或畸形。

  (1)关节疼痛及压痛本病最常见的表现是关节局部的疼痛和压痛。负重关节及双手最易受累。一般早期为轻度或中度间断性隐痛,休息时好转,活动后加重,随病情进展可出现持续性疼痛,或导致活动受限。关节局部可有压痛,在伴有关节肿胀时尤为明显。

  (2)关节肿胀早期为关节周围的局限性肿胀,但随病情进展可有关节弥漫性肿胀、滑囊增厚或伴关节积液。

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后期可在关节周围触及骨赘。

  (3)晨僵患者可出现晨起时关节僵硬及黏着感,经活动后可缓解。本病的晨僵时间较短、一般数分钟至十几分钟,很少超过半小时。

  (4)关节摩擦音主要见于膝关节的骨关节炎。由于软骨破坏,关节表面粗糙,出现关节活动时骨摩擦音(感)、捻发感,或伴有关节局部疼痛。

  2、不同部位的骨性关节炎

  (1)手以远端指间关节受累最为常见,表现为关节伸侧面的两侧骨性膨大,称赫伯登(Heberden)结节。而近端指间关节伸侧出现者则称为布夏尔(Bouchard)结节。可伴有结节局部的轻度红肿、疼痛和压痛。

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骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路_赵晋第一腕掌关节受累后,其基底部的骨质增生可出现方形手畸形,而手指关节增生及侧向半脱位可致蛇样畸形。

  (2)膝关节膝关节受累在临床上最为常见。危险因素有肥胖、膝外伤和半月板切除。主要表现为膝关节疼痛,活动后加重,休息后缓解。严重病例可出现膝内翻或膝外翻畸形。

  (3)髋关节髋关节受累多表现为局部间断性钝痛,随病情发展可成持续性疼痛。部分患者的疼痛可以放射到腹股沟、大腿内侧及臀部。髋关节运动障碍多在内旋和外展位,随后可出现内收、外旋和伸展受限。

  (4)脊柱颈椎受累比较常见。可有椎体、椎间盘以及后突关节的增生和骨赘,引起局部的疼痛和僵硬感,压迫局部血管和神经时可出现相应的放射痛和神经症状。颈椎受累压迫椎-基底动脉,引起脑供血不足的症状。腰椎骨质增生导致椎管狭窄时可出现间歇性跛行以及马尾综合征。

  (5)足跖趾关节常有受累,除了出现局部的疼痛、压痛和骨性肥大外,还可以出现拇外翻等畸形。

  3、特殊类型的骨性关节炎

  (1)原发性全身性骨关节炎以远端指间关节、近端指间关节和第一腕掌关节为好发部位。膝、髋、跖趾关节和脊柱也可受累。症状呈发作性,可有受累关节积液、发热等表现。可根据临床和流行病学将其分为两类:①结节型以远端指间关节受累为主,女性多见,有家族聚集现象。②非结节型以近端指间关节受累为主,性别和家族聚集特点不明显,但常反复出现外周关节炎。重症患者可有血沉增快及C反应蛋白增高等。

  (2)侵蚀性炎症性骨关节炎常见于绝经后的女性,主要累及远端及近端指间关节和腕掌关节。有家族倾向性及反复急性发作的特点。受累的关节出现疼痛和触痛,最终导致关节的畸形和强直。患者的滑膜检查可见明显的增生性滑膜炎,并可见免疫复合物的沉积和血管翳的生成。X线可见明显的骨赘生成和软骨下骨硬化,晚期可见明显的骨侵蚀和关节骨性强直。

  (3)弥漫性特发性骨质增生症(diffuse

  idiopathic skeletal hyperostosis,

  DISH)好发于中老年男性。病变累及整个脊柱,呈弥漫性骨质增生,脊柱韧带广泛增生骨化及其邻近的骨皮质增生。但是,椎小关节和椎间盘保持完整。一般无明显症状,少数患者可有肩背痛、发僵、手指麻木或腰痛等症状,病变严重时会出现椎管狭窄的相应表现。X线片可见特征性椎体前纵及后纵韧带的钙化,以下胸段为著,一般连续4个或4个椎体以上,可伴广泛骨质增生。

  4、实验室检查

  血常规、蛋白电泳、免疫复合物及血清补体等指标一般在正常范围。伴有滑膜炎的患者可出现C-反应蛋白和血沉轻度升高。类风湿因子及抗核抗体阴性。继发性骨关节炎的患者可出现原发病的实验室检查异常。

  出现滑膜炎者可有关节积液,但是,一般关节液透明,淡黄色,黏稠度正常或略降低,但黏蛋白凝固良好。

  5、X线检查

  骨性关节炎的X线特点为:非对称性关节间隙变窄;软骨下骨硬化和囊性变;关节边缘的骨质增生和骨赘形成;关节内游离体;关节变形及半脱位。这些变化是骨关节炎诊断的重要依据。

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  基金项目:国家自然科学基金面上项目 ( 81572218) ;上海市自然科学基金 ( 13ZR1439100) ;上海市卫生局局级课题面上项目科研基金 ( 20124303)作者单位:1. 006300 唐山,华北理工大学附属医院血液科; 2. 200090 上海,同济大学附属杨浦医院骨科通信作者:闫振宇,E- mail:hbyzy2011@163. com;张立智,E- mail:zhanglizhi001@ sohu. comDOI:10. 3969/j. issn. 1674- 2591. 2016. 02. 015·综述·骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路赵晋1,闫振宇1,张立智2[ 摘要]骨性关节炎 ( osteoarthritis,OA)的发生和发展离不开软骨和软骨下骨共同病变的过程。信号通路的异常在调控 OA 软骨下骨和软骨的病变中起重要作用。Wnt、转化生长因子 β ( transforming growthfactorβ,TGFβ) /骨形态发生蛋白 ( bone morphogenetic protein,BMP) 、丝裂原活化蛋白激酶 ( mitogen- activa-ted protein kinases,MAPK)信号通路对骨和软骨正常生长发育和代谢有着重要的调控作用,维持了关节的健康和平衡。研究显示,在 OA 中,这些信号通路的改变不仅可使 OA 软骨下骨和软骨的细胞表型和分子功能失衡,细胞外基质的合成破坏,软骨下骨骨重塑,还可通过破坏组织细胞的代谢进一步改变骨和软骨的结构及应力承担能力。因此,本文围绕骨关节炎病变中 Wnt、TGFβ/BMP、MAPK 信号交流在 OA 中软骨下骨和软骨病变中的作用和机制进行综述,以期为 OA 和其他骨关节疾病的研究和治疗提供新的方法和思路。[ 关键词]骨关节炎;Wnt 信号通路;TGFβ/BMP 信号通路;MAPK 信号通路中图分类号:R681文献标志码:ASignal pathway between cartilage and subchondral bonein osteoarthritisZHAO Jin1,YAN Zhen- yu1,ZHANG Li- zhi21. Department of Hematology,North China University of Science and Technology Affiliated Hospital ,Tangshan 006300,China;2. Department of Orthopedic Surgery ,Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University,Shanghai 200090,China[Abstract]The occurrence and development of osteoarthritis ( OA)can not be separated from the common patho-logical changes of cartilage and subchondral bone. Abnormal signal pathway plays an important role in the regulation ofbone and cartilage lesions in OA. Wnt、TGFβ ( transforming growth factor β) /BMP ( bone morphogenetic protein) 、MAPK ( mitogen- activated protein kinases)signaling pathway plays an important role in the normal growth and metabo-lism of bone and cartilage,maintaining the health and balance of the joints. Studies have shown that in the lesions of os-teoarthritis,these signals can not only make the cell phenotype and molecular function imbalance of OA subchondral boneand cartilage,the synthesis of extracellular matrix distroyed,subchondral bone remodeling,but also destrog the metabo-lism of tissue cells and further change the structure and bear ability of stress of bone and cartilage. Therefore,this reviewsummarizes the role and mechanism of Wnt,TGF/BMP,MAPK signaling of OA on communication between cartilage andsubchondral bone,in order to provide new methods and ideas for the research and study of osteoarthritis and other bonediseases.[ Key words]osteoarthritis;Wnt signaling pathway;TGF/BMP signaling pathway;MAPK signaling pathway骨关节炎 ( osteoarthritis,OA)是一种以软骨和软骨下骨发生退行性改变为特征的关节疾病[1 ]。软骨下骨和软骨是关节内应力和生物学作用的主要载体,由于软骨下骨和软骨间有共同的·391·中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2016 年 6 月第 9 卷第 2 期 CHIN J OSTEOPOROSIS & BONE MINER RESVol. 9No. 2June 20, 2016组织细胞起源,两者间可存在共同的信号调节途径。研究显示,Wnt、转化生长因子 β ( transfor-ming growth factorβ,TGFβ) /骨形态发生蛋白( bone morphogenetic protein,BMP) 、丝裂原活化蛋 白 激 酶 (mitogen- activatedproteinkinases,MAPK)信号通路参与调节了关节内软骨下骨和软骨生长发育和代谢,在维持关节的稳态中起重要作用。然而,OA 中 Wnt、TGFβ/BMP、MAPK 信号交流机制和功能发生了改变,它们不仅参与 OA软骨下骨和软骨的细胞表型和分子功能失衡,细胞外基质合成的破坏,软骨下骨骨重塑,还参与组织细胞的代谢,改变骨和软骨的结构及应力承担能力,促进 OA 进展[2 ]。因此,本文对骨关节炎病变中 Wnt、TGFβ/BMP、MAPK 信号交流在调控 OA 软骨下骨和软骨病变中的作用和机制进行综述,以期为 OA 和其他骨关节疾病的研究和治疗提供新的方法和思路。Wnt 信号通路Wnt 信号通路是以果蝇无翅基因 Wingless( Wg)和小鼠同源基因 INT-1 ( Wnt-1)命名的,其在早期胚胎发育、细胞增生和凋亡、器官形成以及肿瘤形成中都发挥重要作用[3 ]。Wnt 信号通路分为 “经典”和 “非经典”信号通路两种,通过糖原合成酶激酶 3β ( giycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)抑制 β- catenin 磷酸化并使其降解的称为经典信号通路 ( 如 Wnt 1、3、8) ,即Wnt/β- catenin 信号通路,而不影响 β- catenin 水平的就称为非经典信号通路 ( 如 Wnt 4、5、11) 。Wnt 信号通路在软骨中的作用Wnt 信号通路对软骨、骨以及关节的形成起调节作用,在软骨生成、调节软骨细胞表型以及维持基质的完整性方面有重要作用,可以延长软骨细胞生命周期且抑制其分化为肥大细胞[4 ]。然而有研究表明对于成人 Wnt/β- catenin 通路的过表达会诱导分解代谢的因子如基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinas,MMPs) 、蛋白聚糖酶的表达,使软骨基质发生降解,导致软骨损伤,促进关节中央软骨退化以及关节边缘骨赘形成,这是 OA 发病的一个重要机制[5-6 ]。分泌性卷曲受体相关 蛋 白 3 ( secreted Fizzled- related protein 3,sFRP3)是 Wnt 的拮抗剂并且 FRZB ( frizzled mo-tif associated with bone development)基因 ( 编码sFRP3)的多态性与 OA 相关。

骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路_赵晋最近研究表明FRZB- / -小鼠比野生型对照组小鼠有更严重的软骨损伤,且软骨中 MMPs 表达增加[7 ]。此外,Wnt/β- catenin 信号通路可通过诱导软骨细胞的成熟和凋亡来调节软骨内骨化的过程,这可能是其促进 OA 进展的又一重要机制[8 ]。
骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路_赵晋总之,Wnt/β-catenin 通路在不同的生长发育阶段,对软骨有双向调节作用。Wnt 信号通路在软骨下骨中的作用Wnt 通路可调节成骨细胞与破骨细胞的生成以及骨重塑等过程,对骨骼发育以及稳态的维持至关重要[9 ]。一些实验模型,通过减少 Wnt 拮抗剂 ( Frzb- / -) 或受体脂蛋白受体相关蛋白 5( lipoprotein receptor- related protein 5,LRP5,为Wnt 通路的共同受体)使 Wnt 通路上调或下调,均可导致骨形成增加,软骨下骨硬化[10-11 ]。一些动物实验也表明,Wnt/β- catenin 通路对骨密度和骨矿化程度的调节非常重要。此外,有研究表明,在胚胎后期和出生后的发育过程中,骨小梁形成速率非常依赖于肥大软骨细胞表达 β- catenin 的水平[12 ]。肥大软骨细胞表达的 β- catenin 可调节核因子 κB 受体活化因子配体 ( receptor activator ofnuclear factor- κB ligand,RANKL)的表达来控制软骨下骨生长板的破骨细胞的活性。因此,在OA 进程中,软骨细胞中 Wnt 通路活性的改变可影响软骨下骨生长板破骨细胞的活性,从而导致软骨下骨硬化或关节边缘骨赘形成。Wnt 信号通路拮抗剂及激动剂在 OA 中的改变Wnt 通路可通过各种拮抗剂和激动剂表达的不同程度的改变来调节 OA 的进展。硬化蛋白( sclerostin, SOST ) , sFRP及Dickkopf蛋 白( DKK1)等都是 Wnt 通路的负性调控因子。Wafa等[13 ]对基因敲除 SOST 的小鼠与野生型小鼠的对照试验表明,通过抑制 SOST 的表达,有效增强了 Wnt/β- catenin 信号通路,从而增 加 了 软 骨·491·中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志2016 年 6 月第 9 卷第 2 期 CHIN J OSTEOPOROSIS & BONE MINER RESVol. 9No. 2June 20, 2016MMPs 和蛋白聚糖酶的表达,促进 OA 进展。
骨性关节炎软骨和软骨下骨之间信号通路_赵晋最近的一项研究中,对转基因高表达 DKK1 的小鼠及对照组普通小鼠手术诱导 OA 模型,发现通过抑制 Wnt 信号通路,转基因小鼠不仅软骨细胞MMPs 产生减少,软骨下骨体积分数和骨赘的体积都减小,从而减轻了小鼠 OA 的严重程度[14 ]。此外,也有报道称在诱导软骨损伤的人软骨外植体以及人 OA 滑膜中,Wnt 信号的激动剂如 Wnt诱导分泌蛋白 1 ( Wnt inducible signaling pat

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